仙鹤草Agrimoniae Herba为蔷薇科植物龙牙草Agrimonia pilosa Ledeb.的干燥地上部分，又名马鞭草、脱力草等，常在夏、秋2季采收，中国南北各地均有分布。仙鹤草有较高的药用价值，常以干燥地上部分入药，其味苦、涩，微寒，归心、肝经，药性平[1]。
仙鹤草用于临床历史悠久、疗效显著，最早记载于《本草图经》，地上部分用于治疗白痢[2]；在《滇南本草》中阐述了仙鹤草治疗月经前后、面寒腹痛及红白血痢等用途[3]；在《伪药条辨》中，描述为用于治疗疥疮等[4]，综上古书记载：仙鹤草具收敛止血、截疟止痢、解毒、补虚之功，常用于咯血、吐血、崩漏下血、疟疾、血痢、痈肿疮毒、阴痒带下、脱力劳伤。现代医学研究显示仙鹤草可作为心脏的强收敛止血剂，治疗肺病咯血、肠出血、胃溃疡出血、子宫出血、牙齿出血、痔疮出血和肝脓肿等疾病，同时具有抗氧化、镇痛、抗炎、抗肿瘤和保护胃肠道等作用[5]。
随着对仙鹤草的药理作用及药效物质基础研究的深入，被证实其有良好的医用价值[5]。然而，《中国药典》2020年版并未对仙鹤草的指标性成分进行明确说明，限制了对仙鹤草整体质量的全面综合评价，因此建立更加全面、完善的仙鹤草质量控制标准尤为重要。本文根据仙鹤草近年来相关研究报道，对仙鹤草化学成分及药理作用进行归纳，并基于中药质量标志物（quality marker，Q-marker）理念，从植物亲缘学、中药药性、有效性证据、化学成分可测性等方面对仙鹤草的Q-marker进行预测分析[6-10]，为仙鹤草药效物质基础及质量标准提升提供理论依据。
1化学成分
现代研究表明，仙鹤草中含有多种化学成分，目前已经从其生品、炮制品及原植物中检测到200多种化学成分，包括黄酮类、三萜类、酚类、糖苷类、鞣质和其他类化学成分。
1.1黄酮类
黄酮类成分为仙鹤草主要有效成分，根据国内外研究相关报道，目前已从仙鹤草中分离出30多种黄酮类天然产物（表1和图1），包括黄酮类、黄酮醇类及二氢黄酮醇类成分[5]。
1.7 其他化合物
除以上成分外，研究者还从仙鹤草中提取分离出挥发油类、甾体类、脂肪族类成分等。赵莹等[34]对仙鹤草中提取出的挥发油进行收集、鉴别，最终确定了21种挥发油成分；谢显珍等[35]使用质谱结合保留指数定性鉴定出48种挥发油类成分；姚惠平等[36]比较了湘产与浙产仙鹤草的挥发油种类，共有51种挥发油。此外，仙鹤草中还含有少量甾体类成分，如胡萝卜苷、β-谷甾醇等。
2 药理作用
2.1 镇痛
仙鹤草在镇痛方面疗效显著。Park等[37]通过小鼠甩尾和热板实验，表明仙鹤草提取物200 mg/kg可减少累积伤害性反应时间、乙酸诱导扭转实验中的扭转次数，并初步揭示了仙鹤草可能通过调控α2-肾上腺素能受体发挥镇痛作用。孟庆婷等[38]使用乙酸诱导小鼠扭转实验，利用二甲苯和磷酸组胺使鼠耳肿胀、增加毛细血管通透性，以研究仙鹤草不同提取部位的抗炎作用，结果表明仙鹤草的正丁醇提取物可通过抑制急性炎症达到镇痛效果。
2.2 抗炎
仙鹤草具有抗炎活性，Kim等[39]评估了仙鹤草对脂多糖诱导的人肝癌HepG2细胞氧化应激和炎症的抑制作用，发现在脂多糖诱导的HepG2细胞中，炎症与氧化应激互相诱发，炎症增加活性氧的产生，而活性氧又加剧炎症，最终导致肝功能损伤，仙鹤草可显著降低细胞内活性氧水平，在消除编码谷胱甘肽过氧化物酶的同时，显著下调基因和蛋白表达，表明仙鹤草具有抗氧化和抗炎活性，有助于保护肝细胞免受脂多糖的诱导侵袭。Jung等[40]通过研究仙鹤草的抗炎效果，使用体外实验进一步检测一氧化氮释放的活性氧，结果表明仙鹤草正丁醇提取物可以通过抑制诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）表达，进而减少一氧化氮的产生，80%的仙鹤草提取物可显著抑制一氧化氮释放和活性氧产生。Kim等[41]通过研究仙鹤草提取物对牙龈卟啉单胞菌脂多糖诱导的小鼠单核巨噬白血病RAW264.7细胞的抗炎作用，发现其提取物可抑制牙龈卟啉单胞菌脂多糖诱导的RAW264.7细胞中促炎因子白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6和肿瘤坏死因子-α的表达，并降低了亚硝酸盐浓度。此外，仙鹤草提取物可呈剂量相关性抑制环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）和iNOS的蛋白表达。
仙鹤草中成分鹤草酚具有杀死血吸虫和抑制分枝杆菌活性的作用[5]，并可以通过抑制过度破骨细胞活性和减弱脂多糖诱导的骨破坏，在脂多糖诱导的骨质流失的体内小鼠模型中表现出保护作用，因此鹤草酚被认为是治疗骨溶解疾病的潜在治疗剂[42]。
2.3 抗肿瘤
中医认为，仙鹤草具收敛止血、止痢解毒之功，在临床中广泛用于肠癌、胃癌、肺癌等各种实体瘤。研究表明仙鹤草中鞣酸类成分仙鹤草素可显著抑制肿瘤生长，并有效延长接种乳腺癌MM2细胞的荷瘤小鼠存活期[43]；仙鹤草总黄酮可促进HepG2细胞凋亡和坏死，对细胞周期G2/M有显著阻断作用，有效抑制细胞迁移和侵袭[44]。此外，仙鹤草总黄酮可呈剂量相关性抑制人胃癌MKN-45细胞、HepG2细胞、人多发性骨髓瘤U266细胞、人乳腺癌MCF-7细胞、人肺癌A549细胞和人宫颈癌HeLa细胞的增殖。也有研究表明仙鹤草中鹤草酚可以诱导肿瘤细胞周期阻滞、凋亡，同时增强对肿瘤细胞的免疫力[45-47]。
2.4 抗氧化
机体氧自由基过量可能会诱发氧化应激反应，诱导机体形成炎症因子，上调炎症反应，造成微循环障碍；另一方面还会产生直接细胞毒性导致细胞不可逆损伤。相关研究表明仙鹤草中众多提取物具有抗氧化活性，其中黄酮类和三萜类化合物具有抗氧化活性，黄酮类成分槲皮素和金丝桃苷可表现出对α-葡萄糖苷酶的竞争性抑制作用，减缓糖尿病患者氧化应激，进而改善糖尿病患者糖代谢，表明仙鹤草可能是天然抗氧化剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂的良好来源[48-50]。
2.5 降血糖
仙鹤草在降血糖方面活性较强，临床常用于治疗糖尿病，疗效显著。黄双双等[55]通过研究仙鹤草对链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠血糖影响，发现仙鹤草24 g/kg可显著降低糖尿病小鼠的血糖浓度。王磊等[56]对仙鹤草降血糖作用进行研究及机制探讨，发现其黄酮类和三萜类成分均有降血糖活性，通过降低机体内胰高血糖素水平，缓解患者的胰岛素抵抗，使机体血糖降低；也有研究表明，仙鹤草素作为仙鹤草中抗糖尿病的主要活性成分，在其抗血糖中起主导作用，可作为糖尿病患者膳食辅助剂和新口服降血糖药进行深入研究[57]。Teng等[58]发现仙鹤草中的酚类具有一定的降糖作用。
2.6 其他药理作用
除上述药理作用外，研究还表明仙鹤草有胃黏膜保护作用，其可通过增加紧密连接蛋白（claudin-1、occludin、ZO-1）、黏连蛋白（E-cadherin、α-catenin）和性别决定区Y框蛋白2的表达，减少胃黏膜损伤面积，维持胃黏膜完整性[57]。仙鹤草还具有促进凝血作用，具有很强的降低小鼠血浆凝血酶原水平的能力[58]。综上，仙鹤草的主要有效成分黄酮类、三萜类、酚类、糖苷类、鞣质类、挥发油类及异香豆素类化合物均具有抗肿瘤、镇痛抗炎、抗氧化、降血糖等药理活性，起到收敛止血、截疟止痢和解毒补虚的功效（图7）。
3 安全性评价
仙鹤草临床运用广泛，对其药效深入研究的同时，不良反应也不容忽视。然而，目前仙鹤草尚未进行系统全面的安全性评估和毒理学研究，有研究表明仙鹤草中毒性成分主要为鹤草酚，主要表现为胃肠道毒性和神经毒性，较大剂量会导致犬双目失明[61-63]。此外，仙鹤草过量的使用会导致肾衰竭，临床常见不良反应还有皮疹、面色潮红、恶心呕吐，严重者可能导致过敏性休克。虽然目前对仙鹤草毒性研究相对较少，但仍不可忽略鹤草酚等毒性成分，对于毒性成分的控制也应有相关要求，为仙鹤草的临床应用提供参考。
4 Q-Marker预测分析
中药质量是保证药效稳定性及应用安全性的基础，其规范化、标准化、现代化是推动中药走向国际化的重要前提。《中国药典》2020年版中仅规定了仙鹤草中有效成分仙鹤草酚B的鉴别方法，但中药成分繁多复杂，易受产地、采收加工、贮存条件等因素的影响，产地、炮制工艺不同导致仙鹤草的化学成分种类与含量相差较大，仅以仙鹤草酚B的鉴别结果难以反映仙鹤草的总体质量。Q-Marker既反映了与有效性、安全性的关联，又体现了中药成分的专属性、差异性特征，为建立仙鹤草药材的科学质量控制方法提供依据。
4.1 植物亲属关系和专属性
仙鹤草是蔷薇科龙牙草属多年生草本植物，蔷薇科植物约有124属3300种植物，分布于全球各地，以北温带为主；我国约有51属1000余种，分布于全国各地，具有较高的观赏、药用、食用价值[64]。钱斐等[65]应用高效液相色谱法测定仙鹤草与其近缘植物委陵菜中4种黄酮类成分的含量，发现二者均能检测出木犀草素与芹菜素2种黄酮类成分；丛慧源等[66]在仙鹤草与其近缘植物翻白草的降糖活性的研究中发现二者共有成分齐墩果酸可以显著降低四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠血糖。基于植物亲缘学认为木犀草素等黄酮类和齐墩果酸等三萜类成分为仙鹤草与其近缘植物共有成分，可作为该药材的Q-Marker；此外，在仙鹤草成分分析中，发现仙鹤草酚、鹤草酚为其特有成分[5]，基于化学成分特有性认为仙鹤草酚和鹤草酚等间苯三酚类成分也应被定为其Q-Marker，为仙鹤草Q-Marker的研究提供一定的基础。
4.2 中药药性
明·贾所学《药品化义》指出：中药药性为“医人格物推测之义理”，大意为中药药性是根据机体用药反应对药物作用进行的概括和抽象，药性可作为确定中药Q-Marker的依据之一[67]。《神农本草经》中首次提出中药有四气五味之别，四气即寒、热、温、凉4种药性，反映中药对于机体变化的作用倾向[68]；五味是指药物具有5种不同的味道，且有阴阳属性之分。中医理论认为：苦为阴，苦寒药趋向沉降，有能泄、能燥之功。有研究表明味苦者，其化学成分大多包括生物碱、挥发油、苷类、醌类、黄酮类及苦味素等，仙鹤草中大量黄酮类与三萜类化合物是其苦味来源[69]。
仙鹤草味苦、涩，微寒，归心、肝经，对于中药毒性研究统计显示，归肝经中药所占有毒中药比例最多，此类中药中黄酮类与苷类化合物可产生镇痛抗炎、抗肿瘤、抗氧化等药理作用[70]，因此可将仙鹤草中木犀草素等黄酮类、齐墩果酸等三萜类、仙鹤草酚和鹤草酚等间苯三酚类等化学成分作为其归属性味归经的物质基础和后续Q-Marker选择的重要参考。
4.3 有效性证据
仙鹤草临床疗效广泛，常用于镇痛抗炎、抗肿瘤、抗氧化、降血糖等。仙鹤草中不同成分提取物具有不同的药理作用：其中鞣酸类成分仙鹤草素和间苯三酚类成分鹤草酚可呈剂量相关性抑制多种肿瘤细胞生长，用于癌症前期病变、中期发展和晚期癌症姑息性等各个时期的治疗，通过多通路多靶点共同发挥抗肿瘤作用，为仙鹤草抗肿瘤的物质基础[71]；仙鹤草中异香豆素类仙鹤草内酯是仙鹤草特有的成分，具有抗炎、保肝、抗肿瘤作用，研究表明其可抑制人胃癌AGS细胞的增殖与侵袭，对抗肿瘤细胞恶化转移[43,72]。田露露等[73]通过研究仙鹤草挥发性成分物质组成及其体外抗肝肿瘤活性，发现仙鹤草中挥发油成分可抑制HepG2细胞增殖，促进HepG2细胞凋亡。Hoffmann等[74]发现仙鹤草中间苯三酚类成分仙鹤草素具有较好的抗炎活性，COX-2可催化花生四烯酸代谢成前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2），实验表明仙鹤草素可显著降低COX-2的表达，同时减少PGE2含量，且在体内外炎症模型均有抗炎作用。仙鹤草中黄酮类和三萜类成分可清除巨噬细胞中一氧化氮，酚类成分在抗氧化应激和抗炎反应方面表现出有益作用[35]。仙鹤草中间苯三酚类成分仙鹤草素可能为其降血糖主要活性成分[74]；仙鹤草中黄酮类和三萜类成分也可能通过抑制α-葡萄糖苷酶，发挥降血糖药效；异香豆素类仙鹤草内酯通过激活胰岛素促进因子-1发挥降血糖作用[53]。仙鹤草中不同成分具有不同药理作用，其中鞣酸类成分仙鹤草素和间苯三酚类成分鹤草酚显示出多种药理活性，因此建议将这2种化学成分及其特有成分仙鹤草内酯作为仙鹤草Q-Marker选择的基础。
4.4 化学成分可测性
中药中的活性成分具有专属性的定性定量测定方法是Q-Marker的基本条件之一，仙鹤草中成分复杂繁多，《中国药典》2020年版中仅规定了仙鹤草酚B的鉴别方法，具有一定的局限性。高意等[76]运用超声辅助萃取-高效液相色谱法提取出仙鹤草中芦丁、花旗松素、香豆素、木犀草素、山柰酚和芹菜素6种黄酮类成分，且此方法简单省时、测定快速且重复性好。刘红霞等[18]用70%乙醇提取法对仙鹤草中黄酮类成分进行提取，并波谱数据鉴定法鉴别其成分。叶春林等[77]使用响应面法得出从仙鹤草中提取总黄酮化合物的最佳时间、温度、料液比等条件，提高提取效率。刘红霞等[18]用系统溶剂萃取法及各种色谱手段从仙鹤草中提取分离出三萜类成分。姜晓姝等[78]通过从中药仙鹤草中提取鹤草酚，并对其初步分离纯化进行研究，得到了纯化鹤草酚的新工艺路线。姜涛等[79]通过对影响仙鹤草浸提效果的多个因素进行深入分析，得到了从仙鹤草提取间苯三酚类物质的浸提工艺最优条件与纯化工艺，使其提取分离效率增高。宿婧等[80]通过响应面法-微波辅助法结合对萃取仙鹤草多糖类物质的工艺进行优化提升，最终获得最佳提取工艺。孙希等[81]采用超声提取-溶剂分离法对仙鹤草根中鞣质成分的提取分离、含量测定及抗氧化活性的研究，为中药鞣质成分的药理研究奠定基础，同时对于寻求天然无毒性的抗氧化剂及充分开发仙鹤草资源起到拓展思路的作用。综上，聚焦于专属、有效且可操作性强的木犀草素等黄酮类、齐墩果酸等三萜类、仙鹤草酚和鹤草酚等间苯三酚类成分可作为仙鹤草Q-Marker的重要参考依据。
5 结语与展望
仙鹤草含有多种活性成分，其临床应用历史悠久，疗效显著，具有广阔的研究前景。目前，对于仙鹤草的研究主要集中于黄酮类成分，其中抗肿瘤、镇痛抗炎、抗氧化等药效得到了广泛研究，然而多数研究仅限于指标检测，缺乏深入探讨其作用机制。仙鹤草所含的三萜类、间苯三酚类、糖苷类等其他化学成分的提取分离及其药效学研究尚未得到深入研究报道。随着仙鹤草在临床上的广泛应用，其胃肠道毒性、肾毒性等不良反应也引起了关注，然而目前仅有一部分毒性成分被挖掘，对其毒理学研究不够深入，毒理学成分及安全性评价有待进一步探索。此外，仙鹤草不同化学成分在机体内的代谢过程、代谢产物及差异性相关研究也较少，无法为临床提供代谢相关支持。
中药Q-Marker是近年来提出的质控概念，其核心为有效、特有、传递与溯源、可测和处方配伍，现已成为中药材、中药饮片、中药制剂质量控制研究的准则[6-9]，本文根据对仙鹤草的活性成分及药理作用归纳，以Q-Marker理论为指导，对植物亲缘学、中药药性、临床疗效和化学成分可测性等方面进行分析。表明木犀草素、齐墩果酸、仙鹤草内酯、仙鹤草酚和鹤草酚可以作为评价仙鹤草Q-Marker的候选物质，建议对这些成分进行深入研究，将其与仙鹤草的药理作用及功效进行关联，为建立全面、科学的仙鹤草质量评价方法提供参考。
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突参考文献（略）
来 源：张慧兰，郭文晖，王 旭，殷启航，万林鹭，唐德才．仙鹤草化学成分和药理作用的研究进展及其质量标志物（Q-Marker）预测分析 [J]. 中草药, 2023, 54(16):5399-5409.