糖尿病肾病（diabetickidney disease，DKD）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，也是终末期肾病（end-stagerenal disease，ESRD）的主要原因。来自54个国家的汇总数据显示，超过80%的ESRD源于糖尿病、高血压或二者的结合，ESRD在糖尿病患者中的发病率较没有糖尿病的人群高出10倍[1]。随着糖尿病发病率的增加，DKD患病人群也随之扩大，据估计，到2025年DKD患者人数将增加1倍[2]，在发达国家，约有40% DKD患者最终面临透析[3]，DKD所带来的社会经济和公共卫生负担是显著的，因此寻找预防和治疗DKD的有效疗法至关重要。
目前DKD的治疗策略旨在通过积极控制血糖、血压和血脂水平，尽管临床治疗DKD有许多化学药可供选择，但仅阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）被认为是一种有效的治疗方法，常用药物包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和直接肾素抑制剂[4-6]，但是这些药物难以阻止炎症反应及肾纤维化[7]。此外，近期有研究报道了几种值得注意的包括钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂在内的新型药物，它们对控制糖尿病患者进展为DKD具有益处，但这些药物仍处初期的临床试验中，有效性及安全性尚未可知。因此，研究人员及临床医生正在迫切寻找能真正延缓DKD发展进程的有效且安全的药物[8-9]。中医药治疗肾病已有上千年的历史，DKD归属于中医“水肿”“关格”“尿浊”“肾劳”等范畴，张大宁教授认为基于中医辨证的原则，结合其发生发展及临床症状特点，DKD是“肾虚为主”的复杂病症，另外，DKD以消渴病为基础发展而来，迁延难愈，久病血瘀贯穿全程，因此补肾活血是治疗DKD的基本原则，也是关键所在[10]。近年来，关于补肾活血类中药治疗DKD的临床试验越来越多，但均是一些样本量较小、单中心的临床试验，并不足够具有说服力，鲜有文献对补肾活血法治疗DKD的疗效及安全性进行系统评价[11]。鉴于此，本研究采用循证医学的方法，对采用基于补肾活血法的中西医结合治疗DKD的相关临床研究进行系统回顾和Meta分析，以评估口服补肾活血类中药作为DKD辅助治疗的有效性和安全性，以期丰富补肾活血法治疗DKD的中医内涵。
1 资料与方法
1.1 资料来源
检索近10年来有关补肾活血法干预DKD的随机对照研究（randomized controlled trial，RCT），检索数据库包括中国知网（CNKI）、万方数据服务平台（Wanfang）、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献服务系统（CBM）、PubMed、Cochrane Library、Web of Science以及Springer数据库，检索时间为2011年1月至2021年9月。中文检索词包括“糖尿病肾病”“糖肾”“补肾活血”“西药”“随机”等，英文检索词包括“diabetic kidney disease”“diabetic nephropathy”“Chinese herbal medicine”“RCT”“TCM”等，均采用主题词＋自由词检索，以PubMed为例，英文检索策略见图1。同时手工检索北京中医药大学图书馆期刊文献补充相关报道。
1.2 研究对象
符合DKD诊断的患者，诊断标准参考2014年中华医学会糖尿病学分会制定的《糖尿病肾病防治专家共识》[12]，并采用Mogensen分期法进行分期。
1.3 纳入标准
（1）研究类型：临床RCT，无论是否采用盲法，语言限定中文和英文。（2）干预措施：对照组为DKD常规西医疗法，包括糖尿病健康宣教、控制血糖、降压、调脂为主的常规手段（药物不限种类、剂量及剂型），试验组在对照组的基础上加用以补肾活血为主要功效的中药（不限剂量、剂型，包括中成药、汤剂、颗粒剂、丸剂等），原文中需明确提及所选用的中药制剂主要功效为补肾活血。（3）结局指标：需包括以下至少1项，①有效性评价指标：临床总有效率、24 h尿蛋白定量（24 h urine total protein，24 h UTP）、尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）、血肌酐（serum creatinine，Crea）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、尿β2微球蛋白（urinaryβ2microglobulin，β2-MG）；②原发病检测指标：空腹血糖（fasting blood-glucose，FBG）、餐后2h血糖（blood glucose 2 h after meal，2 h-PBG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）；③不良反应。（4）组间均衡性好，具有可比性。
1.4 排除标准
（1）重复发表的文献；（2）数据不全或关键信息无法获得的文献；（3）纳入的患者合并其他影响肾脏功能的疾病；（4）干预措施包含其他中医疗法，如针灸、推拿、中成药注射液等。
1.5 资料提取
制作资料提取表，由2名经过培训的研究者提取资料，意见有分歧时，加入另外1名研究者共同讨论解决。对相关文献的原始指标进行核实验证，若有错误或模糊信息可通过邮件联系原作者，若不能得到确实有效的原始数据，考虑舍弃问题文献，对原始文献的质量严格把控，继而纳入到Meta分析。
1.6 偏倚风险评价
根据Cochrane协作网推荐的偏倚风险评价标准[13]，对纳入文献进行风险及质量评价。分别从随机序列产生的方法、实施分配的人员是否严格执行、是否采用盲法、结局指标是否完整、是否对阳性结果选择性报道及是否存在其他偏倚的可能这几方面进行评估。
1.7 统计学方法
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。非连续性变量采用比值比（odds ratio，OR）表示，连续性变量用均数差（mean difference，MD）或标准化均数差（standardized meandifference，SMD）表示，各效应量均以95%的可信区间（confidence interval，CI）表示。I2＜50%时，表示各研究不具有异质性，采用固定效应模型，反之表示存在统计学异质性，根据可能出现的异质性因素进行亚组分析以消除异质性，若仍存在统计学异质性，但存在临床同质性，则采用随机效应模型进行Meta分析。如异质性过大或临床认为不宜合并，采用描述性分析。当合并结局指标的文献数量＞10篇时，采用漏斗图分析发表偏倚。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献检索结果及基本特征
共检索出相关文献629篇，经过筛选，最终纳入28项RCT，共2365例患者，其中所有患者基线水平基本一致，文献筛选流程见图2，文献特征见表1。
2.2 偏倚风险评价结果
使用Cochrane协作网推荐的“风险评估工具”对纳入文献进行质量评价：纳入的28篇文献中有22篇[14-22,24,26-30,32-33,35-38,41]提及了具体使用的随机方法，因此将随机分配法评估为低风险（low risk），6篇[23,25,31,34,39-40]仅提及随机分组，没有提到分配所使用的特定方法，因此评价为不清楚风险（unclear risk）。所纳入的研究均未提及分配隐藏和盲法，评价为不清楚风险。所有文献均有明确的结局指标，评价为低风险；所有研究均没有发现重复发表或已发表偏倚，评价为低风险；其他偏倚未知，评价为不清楚风险，全部文献数据报道完整，组间具有可比性（图3、4）。
2.3 Meta分析结果
2.3.1 对临床总有效率的影响 纳入的28篇文献中有23篇[13-16,19-33,35,38-40]均提及了临床总有效率，试验组954例，对照组951例。各研究间无统计学异质性（I2＝28%，P＝0.11），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组临床有效率高于对照组，差异有统计学意义 [OR＝3.59，95% CI（2.85，4.52），P＜0.01］，说明补肾活血法辅助化学药治疗DKD可明显提高临床总有效率（图5）。
2.3.2 对Crea的影响 有18项研究[14-15,17-21,26-28,31,33,35-39,41]提及了Crea，试验组791例，对照组790例。各研究间统计学异质性较低（I2＝48%，P＝0.01），因各研究采用的检测手段不同，故采用SMD表示，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组Crea水平低于对照组，差异有统计学意义 [SMD＝−0.61，95% CI（−0.71，−0.51），P＜0.01]，表明补肾活血法辅助化学药治疗DKD可明显降低Crea水平（图6）。
2.3.3 对24 h UTP的影响 15项研究[14-15,20,22,25-27,30,33-38,41]提及了24 h UTP，试验组666例，对照组663例。各研究间有统计学异质性（I2＝79%，P＜0.01），因各研究采用的检测手段不同，此项指标采用的单位不同，故采用SMD表示，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组24 h UTP水平低于对照组，差异有统计学意义 [SMD＝−0.68，95% CI（−0.79，−0.57），P＜0.01，图7]。进行敏感性分析，对各研究逐一进行剔除，在去除李伟华等[35]的文献后，异质性降至为44%（图8），考虑该试验可能是异质性的来源，剔除该试验，对剩余的14篇文献进行Meta分析，采用固定效应模型，试验组24 h UTP水平低于对照组，差异有统计学意义 [SMD＝−0.57，95% CI（−0.69，−0.45），P＜0.01]，表明补肾活血法辅助化学药治疗DKD可明显降低24 h UTP水平。
2.3.4 对UAER的影响 14项研究[15-17,20-21,23-24,27,31-32,37-39,41]提及了UAER，试验组645例，对照组644例。各研究间统计学异质性较低（I2＝49%，P＝0.02），因各研究采用的检测手段不同，UAER单位不同，故采用SMD表示，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组UAER水平低于对照组，差异有统计学意义 [SMD＝−1.45，95% CI（−1.57，−1.32），P＜0.01］，表明补肾活血法辅助化学药治疗DKD可明显降低UAER水平（图9）。
2.3.5 对BUN的影响 16项研究[14-15,17-18,20-21,25-28,30-31,33,36,38-39]提及了BUN，试验组697例，对照组696例。各研究间统计学异质性较低（I2＝48%，P＝0.02），因各研究BUN单位不同，故采用SMD表示，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组BUN水平低于对照组，差异有统计学意义 [SMD＝−0.51，95% CI（−0.62，−0.40），P＜0.01]，表明补肾活血法辅助化学药可明显降低BUN水平（图10）。
2.3.6 对β2-MG的影响 7项研究[16-18,21,24,29,32]提及了β2-MG，试验组355例，对照组355例。各研究间统计学异质性较低（I2＝46%，P＝0.08），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组β2-MG水平低于对照组，差异有统计学意义 [SMD＝−0.41，95% CI（−0.62，−0.20），P＜0.01]，表明补肾活血法辅助化学药治疗DKD可明显降低β2-MG水平（图11）。
2.3.7 对血糖指标的影响 本研究分析了3种血糖相关指标，包括FBG、PBG及HbA1c，有13篇文献提及了补肾活血法对DKD患者FBG的影响，有9篇文献提及了PBG，有9篇文献提及了HbA1c，分别对这3个指标进行Meta，均采用MD表示，根据Meta分析结果显示，相较于对照组单纯采用常规化学药治疗，试验组采用中西医联合治疗降糖效果更佳，其中FBG [MD＝−0.19，95% CI（−0.29,−0.10），P＜0.01]、PBG [MD＝−0.34，95% CI（−0.50,−0.17），P＜0.01]、HbA1c [MD＝−0.27，95% CI（−0.35,−0.19），P＜0.01]（表2）。
2.3.8 不良反应 纳入文献中有8篇[15,17,20,22,26-28,33]提到了不良反应，但其中仅有4项研究[17,27-28,33]患者出现了不良反应。试验组在治疗过程中共有20例患者出现不良反应，其中恶心呕吐7例、发热4例、食欲减退3例、腹泻4例、口干2例；对照组共有14例患者出现了不良反应，其中恶心呕吐6例、发热2例、食欲减退2例、腹泻2例、口干1例、头晕1例。Meta分析结果显示，异质性检验显示同质（I2＝0，P＝0.91），采用固定效应模型进行分析，差异不具有统计学意义[OR＝1.00, 95% CI (0.51, 1.94), P＝1.00]（图12）。结果显示，补肾活血法联合化学药治疗与常规化学药单独治疗DKD具有一样的安全性。
2.4 发表偏倚
对合并结局指标的文献数量＞10篇的研究绘制漏斗图，治疗后总有效率、Crea、24 h UTP、BUN、UAER、FBG显示漏斗图明显不对称（图13），说明纳入的研究存在发表偏倚。这可能由于纳入文献少，阴性结果难以纳入。其他结局指标因研究数量不足检验效能不足，难以绘制漏斗图。
3 讨论
本研究按照Cochrane风险偏倚评价工具5.1.0版本和PRISMA（preferredreporting items for systematic reviews andmeta-analyses）声明[42]完成系统评价。Meta分析结果显示，补肾活血法辅助常规化学药治疗DKD能明显降低Crea、BUN、24 h UTP、β2-MG以及UAER水平，明显提高临床总有效率，能有效降低血糖指标；在用药安全性方面，补肾活血法联合化学药与单纯化学药治疗对于不良反应的影响效果相当，无明显不良反应。根据本研究纳入的单项最大样本量（n＝200）研究[17]结果发现，试验中采用的保肾通络方联合化学药对比单纯使用化学药治疗DKD可以明显降低患者的BUN、Crea、β2-MG、UAER水平，可以提高临床总有效率，并且2组的不良反应发生率相当，并无明显差异，此单项研究结果与本研究Meta分析的结果高度一致，说明补肾活血法在辅助化学药治疗DKD的疗效具有优势，并且安全性良好。
DKD是糖尿病引起的全身性微血管疾病和肾小球硬化的一部分，在欧美国家DKD是肾替代治疗的主要原因，约占1/2，在中国，其是继肾小球疾病以外的第2大常见的ESRD病因[1]。与非糖尿病引起的慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）相比，DKD更迅速地发展为ESRD，因此迫切需要寻找到有效的预防措施来延缓DKD的发生[43]。近代以来，由于中药的不良反应少、干预更有效，在中国许多患者将中药作为肾脏疾病的补充和必要的联合治疗药物，来自中国台湾的1项研究表明，CKD患者使用中药可显著降低约60%发展为ESDR的风险[44]。除了临床疗效以外，中药治疗DKD的安全性问题格外引人关注，很多人试图寻找到中药对肾脏是否有保护作用，尽管多数的临床试验显示[45-47]，中药在辅助治疗DKD方面安全性与单纯使用化学药的效果并不具有显著优势，但是在一些动物实验中，中药对肾脏的保护作用得到了初步验证，认为中药的抗氧化和抗炎作用是其保护作用的基础[48]。
中医认为DKD的发生是由“消渴”病发展而来，气阴两虚是“消渴”病的基本病机，早期以阴虚燥热更为常见，DKD通常是“消渴”病日久所累积出来的“消瘅”，即消渴并病，张大宁教授认为补肾活血法治疗该病的关键在于掌握其根本病机，消渴日久，耗阴伤气，积热伤津，脏腑经络不得濡养，肾脏受累，肾气亏耗，水谷精微不得固摄而泻下，尿多甜味且出现蛋白尿，在此过程中，“血瘀”是本病的主要病理产物，久病血瘀，周身之脉络脏腑不得通畅，故晚期可见肾脏功能完全丧失进入肾衰期。故DKD以虚实夹杂为主要特点，虚证更为明显，治疗当补肾与活血兼顾，灵活用药，加减变通，不离其宗。
本研究以中西医理论为指导，采用循证医学手段进一步证实了采用以补肾活血法为基础的中西医结合疗法治疗DKD，在改善肾功能、降低肾脏代谢指标、改善临床症状、降低血糖指标方面具有显著的优势；在安全性方面，尽管中西医结合治疗与单纯化学药治疗相比较出现不良反应的情况相当，并无明显优势，但这可能与本研究纳入的试验并没有严格控制试验组与对照组的用药剂量相关，仍需日后更加严谨的分析探索。同时，本研究存在不足之处，纳入的文献质量不够高，从漏斗图显示本研究所选文献存在一定的发表偏倚，因此需进一步证实本研究结论的正确性，应进一步开展多中心、大样本、低偏倚的临床研究，寻找更可靠的相关循证依据。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献（略）
来 源：李红典，董少宁，刘亚燊，田 妮，杨文雪，马 钰，董 奥，李 娜，张勉之．基于补肾活血法的中西医结合治疗糖尿病肾病有效性及安全性的Meta分析 [J]. 中草药, 2022, 53(6):1810- 1821.
基于补肾活血法的中西医结合治疗糖尿病肾病有效性及安全性的Meta分析